• 이정석 교수팀, 강직성 척추염 TNF 억제제 치료 저항성의 면역학적 기전 규명
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  • 2025-07-04 11:05:21|
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< (왼쪽부터) 의과학대학원 이정석 교수, 송우길 박사과정>
 

의과학대학원 이정석 교수팀이 생명과학과 정인경 교수, 서울대병원 연구팀과 함께 강직성 척추염(ankylosing spondylitis, AS) 환자에서 TNF 억제제 치료 저항성을 유발하는 새로운 면역학적 메커니즘을 규명했다고 1일 밝혔다.

AS는 젊은 성인 남성에서 주로 발병하는 만성 염증성 척추관절염으로, TNF 억제제가 지난 20여 년간 이 질환의 효과적인 생물학적 치료제로 자리잡아 왔다. 그러나 AS 환자들 중 약 30~40%는 TNF 억제제 치료에 반응하지 않아 임상적 난제로 남아 있었다.

연구팀은 대규모 AS 환자 혈액샘플 분석과 단일세포 RNA 시퀀싱 기술을 통해 제1형 인터페론(IFN) 활성화와 이와 연관된 AIF-1(Allograft inflammatory factor-1)이라는 염증 단백질이 TNF 억제제에 대한 반응성을 결정짓는 핵심 요소임을 밝혀냈다. 연구팀은 ISG 중 AIF-1 유전자의 발현이 TNF 억제제에 반응하지 않는 환자군에서 뚜렷하게 높다는 사실을 확인하였고, 이를 두 개의 독립적인 임상 코호트에서 각각 유전자 수준과 단백질 수준에서 검증했다. 특히 117명의 대규모 코호트에서 분석한 결과, 혈청 내 AIF-1 농도가 높을 경우 TNF 억제제 치료 반응 실패의 위험이 약 7배 증가했으며, 58명의 추가 검증 코호트에서도 동일한 기준점(63.5 pg/ml)으로 치료 저항성을 예측할 수 있음을 재확인했다 (그림 1).

그림 1. 

연구팀은 이번 연구 결과를 바탕으로, TNF 억제제에 반응하지 않는 환자들의 면역학적 특징을 제1형 인터페론 신호의 만성적 활성화로 요약할 수 있다고 설명했다. 인터페론 활성화로 인해 인터페론 자극 유전자의 발현이 증가하며, 이로 인해 IFNα 수용체 발현이 더욱 촉진되는 악순환이 형성된다 (그림 2). 연구팀은 이 ISG 중 특히 AIF-1이 높은 수준으로 발현되어 이 악순환의 핵심을 이루고 있음을 밝혔다. 더욱이 TNF 억제제 치료가 오히려 이러한 인터페론 신호의 역설적 증가 를 유발하여 결과적으로 병리적 Th17 세포의 활성화까지 이어지면서, 일부 환자에서는 오히려 임상적 악화를 초래할 수 있음을 제시했다.

그림 2. 

이번 연구는 TNF 억제제 치료가 듣지 않는 환자들에게 JAK1 억제제 등 다른 치료 전략을 제안할 수 있는 근거를 제공한다는 점에서 임상적으로 큰 의미가 있다.

이 연구 성과는 국제학술지 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications) 7월 1일자에 게재되었다.

 
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