알코올성 지방간염(ASH)의 핵심 스위치: 미토콘드리아 mPTP를 통한 칼슘 유출 및 글루타메이트 분비 기전 규명

알코올성 지방간염(ASH)은 만성적인 음주로 인해 발생하는 간 질환이지만, 단순히 간 내 지방이 축적되는 단계를 넘어 어떻게 급격한 염증 반응과 중증 간 손상으로 진행되는지에 대한 구체적인 분자적 기전은 오랫동안 명확히 밝혀지지 않았다. 최근 연구를 통해 간세포(Hepatocyte)와 쿠퍼세포(Kupffer cell) 사이의 '대사 시냅스(metabolic synapse)' 형성과 이 과정에서 방출되는 글루타메이트(Glutamate)가 핵심적인 매개체 역할을 한다는 사실이 보고된 바 있으나, 정작 간세포 미토콘드리아에 고농도로 저장되어 있던 칼슘이 어떤 물리적 경로를 통해 순식간에 세포질로 방출되어 글루타메이트 분비를 촉발하는지는 여전히 해결해야 할 과제였다.
본 연구는 KAIST 의과학대학원 정원일 교수팀과 김필한 교수님 연구팀의 주도하에, 만성 음주 후 이어지는 폭음(Chronic-plus-binge) 마우스 모델을 활용하여 이 미스터리를 풀기 위한 연구를 수행하였다. 연구 결과, 만성적인 알코올 섭취로 인해 미토콘드리아 내부에 칼슘 농도가 높게 유지된 상태에서 급격한 폭음이 가해지면, 간세포 내 알코올 대사 과정 중에 대량의 활성산소(ROS)가 생성됨을 확인하였다. 이렇게 발생한 강력한 산화 스트레스는 미토콘드리아 내막의 통로인 미토콘드리아 투과성 이행공 (mPTP, mitochondrial permeability transition pore)을 자극하여 일시적인 개방을 유도한다.
연구팀은 Bulk RNA-seq 데이터와 qRT-PCR 분석을 통해 폭음 직후 간세포에서 mPTP 관련 유전자와 알코올 대사 효소 유전자의 발현이 유의미하게 증가함을 확인하였다. 특히, 생체 내 간 이미징(Intravital liver imaging) 기술을 적용하여 실시간으로 관찰한 결과, 폭음 직후 10분 이내에 간세포 미토콘드리아 내의 칼슘(Rhod-2 AM 시그널) 농도가 급격하게 감소하는 현상을 포착하여, ROS에 의해 열린 mPTP를 통해 미토콘드리아 내부의 칼슘이 세포질로 빠르게 유출되었음을 입증했다.
본 연구에서는 mPTP의 중요성을 입증하기 위해 미토콘드리아 표적 항산화제인 'Mito-TEMPO'와 mPTP 억제제인 'Cyclosporine A'를 사용한 억제 실험도 병행하였다. 이들을 사전 처리했을 때 알코올에 의한 미토콘드리아 칼슘 유출과 글루타메이트 분비가 효과적으로 억제됨을 확인하였으며, 이는 mPTP가 알코올성 간 질환의 새로운 치료 타겟이 될 수 있음을 강력히 시사한다. 또한, 마우스 모델의 결과가 인간 유래 간암 세포주(SNU475 등)에서도 동일하게 재현됨을 보여 연구의 임상적 가치를 더했다.
결론적으로, 본 연구는 폭음이 유도하는 미토콘드리아 ROS와 그로 인한 mPTP의 일시적 개방이 알코올성 지방간염의 염증을 촉발하는 핵심 기전임을 명확히 규명하였다. 이번 발견은 간세포가 글루타메이트와 같은 '헤파토트랜스미터(Hepatotransmitter)'를 통해 주변 세포와 신호를 주고받으며 질환을 진행시킨다는 새로운 패러다임을 확고히 했으며, 향후 다양한 대사 및 염증성 간 질환의 정밀 치료 전략을 수립하는 데 있어 중요한 학문적 토대가 될 것이다.
연구 결과는 국제학술지 Clinical and Molecular Hepatology에 2026년 3월자로 게재되었다.
또한 이 연구는 과학기술정보통신부의 재원으로 한국연구재단의 지원을 받아 수행되었다. (글로벌 리더연구: RS-2021-NR059919, 중견연구자지원사업: 2021R1A2C2005820, 바이오·의료기술개발사업: RS-2023-00223831, RS-2024-00407383).
※논문명: Alcohol-induced oxidative stress triggers mitochondrial Ca²⁺ release through the permeability transition pore, DOI: https://doi.org/10.3350/cmh.2026.0005 

<그림 1. 알코올에 의한 ROS 생성은 mPTP 개방을 통해 미토콘드리아 Ca²⁺ 유출과 글루타메이트 분비를 유도한다.>

만성 알코올 노출은 간세포 내 미토콘드리아 Ca²⁺ 축적을 증가시키며, 이후 binge 알코올은 ROS 생성을 통해 mPTP를 일시적으로 개방시켜 Ca²⁺를 세포질로 유출시킨다. 이 과정은 글루타메이트 생성 및 분비 증가와 연결되며, ROS 또는 mPTP 억제 시 이러한 변화가 억제된다. 해당 기전은 마우스 및 인간 간세포 모두에서 확인되었다.